A Mass Effect története nagy vonalakban a következőképp zajlik: A Krisztus utáni 2148. évben az emberiség egy 50 000 évvel ezelőtt nyomtalanul eltűnt, ősi civilizáció maradványaira bukkan a Marson. A Protiánoknak elnevezett lények leleteinek tanulmányozásával fajunk szert tesz egy olyan technológiára, ami lehetővé teszi a csillagok közötti űrutazást. Az emberiség – miután a naprendszerén túlra merészkedett – egy hatalmas galaktikus civilizáció részévé válik, amit a Tejút fejlett fajai alkotnak és népesítenek be.
A történet kezdetén, amikor a történet főhőse, a játékos által irányított Shepard parancsnok felfedezi a Marson a Protián leleteket, a kolóniájukat megtámadják a gethek. A Geth egy mesterséges intelligenciával felruházott faj, ami eddig elszigetelve élt a saját csillagködén belül – most azonban megmagyarázhatatlan módon előmerészkedtek és megtámadtak egy békés emberi települést. Áldozataikat lemészárolják, és szörnyűséges, élőhalott förmedvényeket csinálnak belőlük.
A támadást, mint kiderül, egy Saren nevű ügynök vezette, aki korábban a galaktikus kormány alkalmazásában állt, most azonban áruló lett. A felfedezett Protián jeladót akarta megsemmisíteni, és vele együtt az egész kolóniát, ami megtalálta azt. Shepard parancsnoknak sikerül visszaverni a támadást, a jeladó azonban véletlenül aktiválódik – és szörnyű látomást éget Shepard elméjébe. Feltárja előtte, hogyan „aratták le” a Kaszások a Protiánok civilizációját.
Shepard parancsnok visszatér a Fellegvárba és jelentést tesz a galaktikus civilizáció kormányának. A kormány határozata szerint azonban nincsen elég bizonyíték Saren bűnösségére.
Mivel a játék nem 2018–ban készült és nem lehet szimplán nemi erőszakkal vádolni Sarent – és így eltüntetni az útból –, Shepard parancsnok bizonyítékok gyűjtésébe kezd. Miután felkutat és az ügye mellé állít egy fontos tanút, a kormány végül sikeresen elítéli Sarent és Shepardot bízza meg azzal, hogy kézre kerítse őt.
